抗骨质疏松药物预防绝经后妇女椎体及非椎体骨折：网络Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.04.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：比较骨折发生率可以做为衡量抗骨质疏松药物疗效的一种手段，目前比较不同种类的抗骨质疏松药物网络Meta分析较少。

目的：应用网络Meta全面评价不同抗骨质疏松药物减少绝经妇女椎体骨折和非椎体骨折风险。

方法：回顾了The Cochrane Library，PubMed，EMbase，万方，中国生物医学文献数据库(CBM)，维普网(VIP)及中国知网(CNKI)查找关于绝经妇女用抗骨质疏松药物的椎体骨折和非椎体骨折随机对照试验。检索时限均为从建库至2014年7月。由2名研究者独立根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量，采用WinBUGS 1.4.3和R 3.03软件用随机效应模型和固定效应模型进行网络Meta分析。

结果与结论：46个RCTs 评价椎体骨折风险和42个RCTs 评价非椎体骨折风险，双膦酸盐(阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、依替膦酸盐、唑来膦酸盐)、甲状腺激素(特立帕特)、生物制剂(狄诺塞麦)，或者选择性雌激素受体调节剂(雷洛昔芬、巴多昔芬)包括在系统评价内。单个研究结果间接比较绝经妇女不同治疗效果网络Meta分析。运用WinBUGS 1.4.3贝叶斯随机效应模型进行Meta分析结果的OR和95%CI。唑来膦酸盐在椎体骨折的预防最佳，利塞膦酸盐较其他药物更好的减少非椎体骨折。目前网络Meta分析不能给予确定的结论，需要更大规模的的前瞻性研究来证实研究结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 骨植入物, 网络Meta分析, 骨质疏松, 双膦酸盐, 甲状腺激素, 狄诺塞麦, 雌激素受体调节剂, 骨折, 绝经妇女

Abstract:

BACKGROUND: Comparison of the incidence of fracture can be used as a manner to evaluate the therapeutic effects of anti-osteoporosis drugs. At present, there are a few network meta-analysis on different kinds of anti-osteoporosis drugs.

OBJECTIVE: To comprehensively evaluate the risks of different anti-osteoporosis drugs in reducing the vertebral and non-vertebral fractures in postmenopausal women by applying Network Meta-analysis.

METHODS: We retrieved The Cochrane Library, PubMed, EMbase, Wanfang, China Biology Medicine, VIP and China National Knowledge Infrastructure for randomized controlled trials about vertebral and non-vertebral fractures in postmenopausal women taking anti-osteoporosis drugs. Retrieval time was from building a database to July 2014. Two reviewers extracted and assessed independently the outcomes and quality of included trials according to inclusion and exclusion criteria. We used random effects Bayesian models and fixed effects Bayesian model in WinBUGS 1.4.3 combined R 3.03 software in the network meta-analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Forty-six randomized controlled trials on vertebral fracture and forty-two randomized controlled trials on non-vertebral risk reduction with bisphosphonates (alendronate, risedronate, ibandronate, etidronate, and zoledronic acid), parathyroid hormone (teriparatide), biologics (denosumab), or selective estrogen receptor modulators (raloxifene, bazedoxifene) were identified by a systematic review. Individual study results were pooled in a network meta-analysis to indirectly compare treatment effects in postmenopausal women. The odd ratio and 95% confidence interval of drugs were estimated using random effects Bayesian models in WinBUGS 1.4.3. Zoledronic acid was best in the prevention of vertebral fractures. Risedronate reduced the risk of non-vertebral fracture in postmenopausal women better than other drugs. However, current network meta-analysis cannot give a certain conclusion. A large perspective study designed specially for confirmation is needed to confirm the results of our study.

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Key words: Osteoporosis, Postmenopausal, Diphosphonates, Thyroxine

中图分类号:

R318

王珺，马婷婷，张一娜，张金萍，郭靖雪. 抗骨质疏松药物预防绝经后妇女椎体及非椎体骨折：网络Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(4): 648-656.

Wang Jun, Ma Ting-ting, Zhang Yi-na, Zhang Jin-ping, Guo Jing-xue. Prevention of vertebral and non-vertebral fractures in postmenopausal women with anti-osteoporosis drugs: a network meta-analysis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(4): 648-656.

图/表（结果） 5

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献1 067篇，根据纳入排除标准最终纳入46篇^[9-54]，合计纳入71 267例绝经后低骨量或骨质疏松患者，46篇文献记录椎体骨折发生，3篇未记录非椎体骨折发生^[29^，³¹^，³⁸^，^44]。其中38双臂试验，有4篇是3臂试验^[24^，²⁶^，⁴⁷^，^52]，还有1篇为4臂试验^[40]，因本文未将氯膦酸盐纳入研究也未对其进行检索，故该四臂试验只纳入其中三臂。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征内容：干预措施、体质量指数、椎体骨密度值、椎骨骨密度的T值及治疗期限。除了2篇文献^[27^，^42]，其他文献中提到均不同程度给予患者补充钙剂或维生素D。部分文献没有椎体骨密度和椎体骨密度T值，记录前臂骨密度值，纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 42个纳入研究的基线均具有可比性。所有纳入研究均提及“随机”。其按照改良的Jadad量表对文献进行质量评价。根据改良后的Jadad质量评分量表，39篇文献为高质量，7篇文献Jadad评分低于4分^[⁹^，²⁵^，³⁶^，⁴²^，⁵¹^-⁵²^，^54]，见表1。

2.4 椎体及非椎体骨折风险评价

2.4.1 网络Meta分析椎体骨折风险网络Meta分析显示9种抗骨质疏松药物类药物及安慰剂两两之间的比较结果OR及其95%CI，见表2。

非椎体椎体网络Meta分析结显示比较结果OR及其95%CI见表3。

在椎体骨折风险的Meta分析中，各类药物与安慰剂相较，均明显降低椎体骨折风险。双膦酸盐药物中唑来膦酸盐的预防椎体骨折效果显著，唑来膦酸盐与其他药物进行比较，其次为狄诺塞麦、甲状旁腺激素、依替膦酸盐。伊班膦酸钠在比较中，其预防椎体骨折及非椎体骨折效果最弱。

非椎体骨折网络Meta析结果中，利塞膦酸盐较其他药物非椎体骨折的发生率更小，除伊班膦酸盐之外，各类药物与安慰剂相较，均明显降低非椎体骨折风险。在非椎体骨折的预防中，与安慰剂相较，除伊班膦酸盐外均明显降低椎体骨折风险，利塞膦酸盐的效果最突出，其次为唑来膦酸盐、甲状腺激素、狄诺塞麦。雌激素受体调节剂中，雷洛昔芬和巴多昔芬进行比较，椎体骨折巴多昔芬比雷洛昔芬预防椎体和非椎体骨折效果更好。

本文用了随机效应模型，对于多臂试验也采用了的拆分法。椎体的网络Mmeta干预措施之间关系图见图1，非椎体骨折网络Meta分析干预措施之间关系图见图2。图1和图2中的连接线表示相连接的两种干预措施之间有直接比较的证据，无连接线的两种干预措施可采用网状分析进行间接比较线的粗细表示纳入研究数目多少圆点大小表示该干预措施的合计样本量。

2.4.2 网络Meta模型收敛度检测利用WinBUGS 1.4.3软件在R 3.0.3软件上建立模型绘制图片检测模型收敛度，椎体网络Meta森林图显示Rhat=1，非椎体网络Meta森林图显示Rhat=1，椎体及非椎体的随机效应模型的收敛度均良好。

2.4.3 网络Meta一致性分析椎体网络meta一致性分析结果如图3及非椎体网络Meta一致性分析结果如图4显示数据中治疗措施形成三角关系，其可信区间与空白值相交，表明两项网络Meta分析计算所得结果与直接相比较所得的结果无明显差异，一致性较好。圆点大小代表研究数量，线长代表可信区间。椎体网络Meta分析和非椎体的网络Meta分析的一致性良好。

2.4.4 网络Meta敏感性分析本文分别采用随机效应模型及固定效应模型分别计算totresdev、pD、DIC。以上3个检测指标网络Meta分析数据是否稳健，随机效应模型的以上3个指标分别于固定效应模型结果相近认为数据稳定性较好。

椎体及非椎体敏感性分析结果分别见表4。椎体骨折网络Meta分析中两个模型分别所得出的3个指标略有差异，可能有质量较差的文献影响数据的稳健。非椎体骨折的敏感性分析可见3个数据相近，其Meta分析结果数据较稳健。

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引言

骨质疏松症是老年常见病，以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病，其临床症状多为骨骼疼痛和骨折。绝经后骨质疏松症作为骨质疏松症的一种常见类型，积极预防和治疗是提高老年人生活质量的一项重要措施。比较骨折发生率可以做为衡量抗骨质疏松药物疗效的一种手段，目前比较不同种类的抗骨质疏松药物疗效的网络Meta分析较少。

文章的目的是通过对使用抗骨质疏松药物的绝经后妇女的椎体和非椎体骨折的预防来评价其治疗效果。目前临床上用于治疗绝经后骨质疏松的药物很多，大体上可分为3类：①抑制骨吸收药物：雌激素、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐、植物雌激素、降钙素。②骨矿化药物：钙剂、维生素D及其他代谢产物。③促进骨形成药物：氟化物、甲状旁腺激素及甲状旁腺相关肽、他汀类药物、雄性激素治疗、锂盐^[1]。

抗骨质疏的药物种类和纷杂的临床试验结果给医师、患者和决策者在药物的选择方面带来困扰。近年来抗骨质疏松药物的临床研究数量很多，但由于研究设计结局判断统计分析方法等的不同，为此，文章运用了网络Meta分析方法借助WinBUGS 1.4.3软件和R 3.03软件间接比较抗骨质疏松药物对绝经后妇女治疗过程中椎体骨折的发生情况。由于网络Meta分析法使用贝叶斯方法建模，可对抗骨质疏松药物进行间接比较，因此相比传统Meta分析，可为骨质疏松药物预防椎体及非椎体骨折以及骨折后植入物修复效果保障提供更多参考。

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材料方法

1.1 纳入对象类型与排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验(randomized clinical trial，RCT)。②研究对象为绝经后低骨量或骨质疏松患者。③干预措施：各类双膦酸盐药物，狄迪诺塞麦、巴多昔芬、雷洛昔芬、甲状腺激素的比较。④对照组：安慰剂或其他药物如阿法迪三。⑤不同剂量对的相同干预药物的对照组合并。⑥研究结局为结果：椎体骨折的例数，非椎体骨折例数。

排除标准：①患有类风湿关节炎，恶性肿瘤的患者。②不符合上述标准的试验。③正在进行的试验以及完成但还无结果的试验。④试验设计存在严重缺陷的文献、重复发表的文章，综述、会议论文。

1.2 检索策略 设定检索词为“osteoporosis, osteopaen, bone mineral density, Postmenopausal women, fracture, bisphosphonate, disphosphonate, alendronate, residronate, ibanedronate, zolendronate, raloxifen, tamoxifen, Bazedoxifene, denosumab, PTH, parathyroid, terparatide, selective estrogen receptor modulators, placebo, randomized controlled trial, controlled clinical trial, clinical trial”，对PubMed、Embase、Cochrane图书馆等英文数据库及维普网、万方数据库、CBM和知网进行检索，并手工检索所纳入研究的参考文献、骨科相关杂志，相关综述及会议记录。

为了全面收集相关资料，文献检索无语言限制、无时间限制。文献限定为随机对照试验，各数据库的检索时间范围均为从该数据库最早收录的文献到2014年7月。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献，独立平行完成。首先阅读文题，如符合纳入标准，则进一步阅读摘要、全文，符合纳入标准后纳入。

提取内容包括：①一般资料：文题、作者、年代。②研究特征：研究对象的一般情况，各组患者的基线信息、各组干预措施。③结局：椎体骨折及非椎体骨折发生的数目。然后对纳入研究进行质量评价，对每篇纳入文献按照改良的Jadad量表进行质量评分^[2]。如遇分歧则咨询第3方裁定。

1.4 统计学分析 本文网络Meta分析主要是用贝叶斯随机效应模型进行间接比较所有干预措施同时进行综合评价，方法选用MCMC法。

马尔科夫链-蒙特卡罗(Markovchain-Monte-Carlo，MCMC)是一种通过构造马尔科夫链模拟参数联合后验分布的一种方法，其步骤为：建立模型后检查模型逻辑和语法(check model)、导入数据(load data)、进行编译(compile)本文选择3条链(3 chains) 进行模拟，迭代 40 000次，退火10 000次。

利用WinBUGS1.4.3软件选择贝叶斯随机效应模型和固定效应模型进行网络Meta分析，并用R 3.0.3软件绘制图形来评价模型的收敛度、各干预措施的网络关系图、应用节点分析法进行一致性鉴别，并通过固定效应模型和随机效应模型比较进行敏感性分析^[^3-4^]。分析中遇到两组均为0发生事件的研究则以0.5校正发生数。由于研究异质性不能被Meta回归的协变量解释，因此，研究者们趋向于使用随机效应模型^[5-8]。本文采用随机效应模型来计算统计结果。

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讨论

本文采用网络Meta分析系统评价了较为常用的骨质疏松药物为临床治疗决策提供循证医学证据。降钙素抗骨质疏松长期应用较少^[55]，故降钙素未纳入本研究。2014年初雷奈酸锶因欧洲药品管理局(EMA)下属药物安全监视风险评估委员会(PRAC)经过深度分析，认为雷奈酸锶风险大于效益，建议停止使用其治疗骨质疏松症。而FDA一直未同意使用该药，故该药也未纳入本研究^[56]。

绝大多数的临床试验都将骨密度和骨折作为药物疗效的评价指标，本研究将椎体和非椎体骨折作为终点事件将骨折发生率作为评价各类药物疗效的指标。本文将既定的药物的头对头试验以及药物与安慰剂的随机对照试验均纳入检索范围。纳入的一部分文献将骨折结局作为不良反应，这类RCTs也加入本研究。本文以OR作为比较指标，两组Meta分析一致性较好、敏感性分析数据较稳健，结果比较可靠。两组Meta分析结果分别显示唑来膦酸盐明显降低椎体骨折风险，利塞膦酸盐降低非椎体骨折的发生率更显著。

许多的传统Meta分析应用于抗骨质疏松药物的研究，但此种Meta分析仅局限于一种或两种药物的评价。而网络Meta分析可进行间接比较。国外已有类似的网络Meta分析，用骨折来评价骨质疏松药物有效性的网络Meta分析。

Jansen等^[5⁶^]的研究评估了几种双膦酸盐类药物(阿仑膦酸盐、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、依替膦酸盐和唑来膦酸盐)在降低骨折风险的有效性，唑来膦酸钠较其他药物更能有效地减少椎体及非椎体骨折发生率。Freemantle 等^[57]的研究中，研究了双膦酸盐、甲状腺激素、雷奈酸锶、巴罗昔芬及狄诺塞麦，结果显示，与安慰剂相比较，除依替膦酸盐明显降低新出现的椎体风险；与安慰剂相较，狄诺塞麦和唑来膦酸盐以及利塞膦酸盐明显降低非椎体骨折发生率以及髋部骨折；与安慰剂相比较，雷尼酸锶、阿仑膦酸盐以及甲状腺激素能减低非椎体骨折的发生率但未能降低髋骨骨折的发生风险^[58]。Ellis等^[58]的研究对象为骨折风险评估分数≥20%的绝经后妇女，其评估椎体骨折的风险的结果显示与口服双膦酸盐比较，巴罗昔芬降低椎体骨折的风险的能力较弱。另外一篇Ellis等^[59]的Meta中，口服的双膦酸盐比巴罗昔芬更能有效地降低非椎体骨折在骨折风险评估分数≥20%的绝经后妇女的发生^[60]。国外研究结论基本支持本研究结果。唑来膦酸盐作为双膦酸盐中静脉制剂的代表，其效果显著且越来越受到关注，唑来膦酸每年静脉注射一次患者依从性好，总体治疗费用不比其他双膦酸盐高，狄诺塞麦是一个人的血清IgG2单克隆抗体结合的核因子kB的配体(RANKL的)人类受体激活剂。作用机制是防止及其受体的相互作用及其对破骨细胞前体，从而抑制破骨细胞的形成，这种生物制剂已上市，作用途径相似的制剂也在研制和试验当中。与其他双膦酸盐药物相较，利塞膦酸盐抗骨质吸收作用更强，其疗效及安全性较好^[6⁰^]。本Meta分析纳入药物更多，且纳入的所有药物均进行两两比较，检索更全面，纳入了中文文献，并绘图来展示Meta分析过程，结果更直观。

本Meta分析纳入药物更多，且纳入的所有药物均进行两两比较，检索更全面，纳入了中文文献，并绘图来展示Meta分析过程，结果更直观。本文的局限性：①纳入研究的治疗及随访时间长短不一，文献质量良莠不齐，可能会存在选择性偏倚、实施偏倚及测量偏倚的可能性，因而限制了本次Meta分析所获证据的强度。②缺乏安全性的研究因而本研究获远期疗效和安全性评价的证据强度较低。③纳入的研究多数为将骨折事件作为次要结局指标或者不良反应报道的研究，不同研究对结局事件的判断标准也不一，因此存在一些不可避免的偏倚，研究结果仍需要进一步探讨和补充。④网络Meta研究方法仍处于探索和学习阶段，未能将各个研究进行单独分析，有可能造成一定的偏倚。

本网络Meta分析可为临床医师对抗骨质疏松药物的选择提供新的思路和借鉴。但由于纳入研究质量和数量的限制，上述结论仍需多中心、大样本、设计良好的RCT进一步验证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
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有研究分析常见抗骨质疏松药物在绝经后妇女骨质疏松症患者脆性骨折预防中的疗效。经系统检索共纳入59篇随机对照试验,计87858例患者,平均69.0岁。根据修改后Jadad质量评分量表进行评价,纳入的所有研究中54篇方法学质量为高质量,5篇为低质量。与安慰剂相比,阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、狄诺塞麦、唑来膦酸可明显降低绝经后骨质疏松症妇女发生脆性骨折的风险,患者髋部骨折、脊柱骨折及非脊柱部位的骨折风险均明显降低。以特立帕肽为代表的甲状旁腺素可明显降低绝经后骨质疏松症妇女脆性骨折的风险,尤其是脊柱及非脊柱骨折的风险。伊班膦酸钠、雷洛昔芬和苯卓昔芬等选择性雌激素受体调节剂可明显降低绝经后骨质疏松症妇女脆性骨折的风险,尤以降低脊柱部位脆性骨折疗效最为明显。阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠在绝经后骨质疏松妇女脆性骨折预防中的疗效未见明显差异,阿仑膦酸钠与雷洛昔芬的疗效亦未见明显差异。得出结论：特立帕肽在预防绝经后骨质疏松症妇女发生脆性骨折的作用最强(OR，0.45),其次为双磷酸盐和狄诺塞麦, 选择性雌激素受体调节剂的效果最差。在除外特立帕肽的比较中,利塞膦酸钠降低髋部骨折风险的作用最强(OR，0.46),其他双磷酸盐及狄诺塞麦次之, 选择性雌激素受体调节剂作用最弱。特立帕肽、狄诺塞麦和唑来膦酸在降低脊柱骨折风险疗效最佳,利塞膦酸钠和阿仑膦酸钠的效果次之, 选择性雌激素受体调节剂和伊班膦酸钠的疗效最低。特立帕肽在减少非脊柱脆性骨折中疗效最为明显,唑来膦酸、利塞膦酸钠、狄诺塞麦和阿仑膦酸钠疗效次之, 选择性雌激素受体调节剂和伊班膦酸钠效果最低。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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